Pourquoi certaines personnes contractent une infection plus grave que d'autres, et pourquoi certaines n'ont jamais été infectées, restent mystérieuses. En ce sens, deux nouvelles études ont révélé des nouveautés. L'un rapporte les résultats d'une recherche impliquant un groupe de seniors résilients âgés de 90 ans et plus, et l'autre évoque un cas de COVID-19 sévère chez des jumeaux identiques, dont un seul présentait des symptômes à long terme de la maladie.
Depuis 2020, des chercheurs de divers pays recherchent des gènes qui confèrent une protection contre le nouveau coronavirus, soit en prévenant l'infection, soit en empêchant la progression vers une maladie grave, dans l'espoir que ces connaissances apporteront une contribution vitale au développement de vaccins et de traitements contre les maladies virales. maladies.
« Si nous pouvons vraiment montrer que certains gènes favorisent la résistance au SRAS-CoV-2 , il peut en être de même pour d'autres virus. Sur la base de ces découvertes, des recherches supplémentaires peuvent être menées pour essayer de comprendre les mécanismes sous-jacents à cette résilience et de développer des médicaments qui améliorent la protection contre les infections virales », a déclaré Mayana Zatz, auteur principal des articles publiés dans la revue Frontiers in Immunology . .
Les scientifiques de l'une des études ont entrepris d'identifier les gènes qui confèrent la résistance au SRAS-CoV-2 et de comprendre les mécanismes impliqués à deux extrémités : les personnes âgées qui étaient résistantes à la maladie même lorsqu'elles avaient des comorbidités ; et des personnes plus jeunes sans comorbidités qui ont développé un COVID-19 très sévère, voire mourir dans certains cas.
Dans un autre, les scientifiques ont analysé des ensembles de données pour une cohorte de 87 «personnes âgées résistantes» : des patients de plus de 90 ans qui se sont rétablis d'un COVID-19 léger ou sont restés asymptomatiques après avoir été testés positifs pour le SRAS-CoV-2.
Une femme avait 114 ans au moment de l'étude et était considérée comme la patiente la plus âgée à s'être remise de la maladie, au Brésil. Ils ont comparé les données de ces patients avec les données de 55 personnes de moins de 60 ans qui se sont rétablies ou sont décédées d'un COVID-19 sévère, et avec une base de données contenant des séquences du génome entier pour les résidents âgés de la ville de São Paulo.
En particulier, ils se sont concentrés sur une région du chromosome 6 connue sous le nom de complexe majeur d'histocompatibilité (MHC), un segment d'ADN polymorphe avec quelque 130 gènes qui codent pour de nombreuses molécules impliquées dans les réponses immunitaires innées et acquises.
Cette analyse a nécessité un équipement et des outils spéciaux . Ils ont également analysé l'exome (la séquence de tous les exons), reflétant la partie codant pour les protéines des génomes en question. L'infection par le SRAS-CoV-2 a été confirmée par des tests RT-PCR d'échantillons prélevés début 2020, avant le début de la vaccination de masse contre le COVID-19.
Découvertes
Les spécialistes sont arrivés à 3 résultats importants, dont 2 n'ont été possibles que grâce à l'utilisation d'échantillons provenant d'une population très mélangée en termes d'ethnicité et d'ascendance. La première était que la fréquence des variantes du gène MUC22 était deux fois plus élevée dans le groupe de patients atteints de COVID-19 léger que dans les cas graves, et encore plus élevée chez les personnes âgées résilientes. Ce gène appartient à la famille des mucines et est associé à la production de mucus, qui lubrifie et protège les voies respiratoires.
Ces mutations dans MUC22 sont techniquement appelées variantes "non-sens", des changements dans l'ADN qui entraînent le codage de différents acides aminés à des positions particulières dans les protéines résultantes. Selon l'article des scientifiques, leur présence peut affaiblir les réponses immunitaires hyperactives au SRAS-CoV-2 et jouer un rôle important dans la protection des voies respiratoires contre le virus. Par conséquent, l'une des hypothèses soutenues par les auteurs est que les sujets résilients peuvent avoir un contrôle optimal de la production de mucine.
"Il se peut que des variantes absurdes interfèrent non seulement avec la production de mucus, mais aussi avec sa composition, car les acides aminés sont modifiés. Nous devons mener plus d'études pour comprendre comment ils agissent pendant les infections et chez les personnes en bonne santé », a indiqué Erick Castelli, chercheur à la Faculté de médecine de l'Université d'État de São Paulo (FM-UNESP) et premier auteur de l'article, en collaboration avec Mateus Vidigal, stagiaire postdoctoral à HUG-CELL. Une autre question à étudier est le lien entre les variants de MUC22 et l'expression accrue d'un microARN appelé miR-6891.
Les auteurs émettent l'hypothèse qu'une expression accrue de miR-6891-5p associée à toutes les variantes protectrices de MUC22 pourrait en quelque sorte réduire la réplication virale dans les cellules et contribuer à des symptômes moins graves lors de l'infection par le SRAS-CoV-2. .
Les 2 autres résultats importants de l'étude sont liés à des variantes génétiques que l'on retrouve plus fréquemment chez les Africains et les Sud-Américains. L'un est l'allèle *01:02 du gène HLA-DOB. L'analyse informatique a suggéré que cela pouvait influencer la localisation cellulaire et le trafic de la protéine, conduisant éventuellement à une présentation inappropriée de l'antigène : le processus par lequel les macrophages et d'autres types de cellules capturent l'antigène, permettant sa libération, sa reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques et déclenche une réponse à corps étranger.
Les chercheurs ont conclu que le mouvement des protéines de l'intérieur de la cellule vers sa surface pouvait être modifié, aggravant l'infection.
« C'est la deuxième fois que ce variant HLA-DOB est détecté dans nos recherches. Nous l'avons trouvé dans notre étude sur les couples, où il était associé à des cas de COVID-19 par rapport à des sujets non infectés », a expliqué Castelli. Cette fois, nous l'avons trouvé dans les cas graves. Nous n'avons pu le localiser qu'en raison de la composition mixte de nos échantillons, avec des composants ancestraux africains et sud-américains. La plupart des recherches dans ce domaine sont effectuées en Europe et il est peu probable que vous les trouviez là-bas.
Castelli fait référence dans cette déclaration à une étude publiée en 2021, par un groupe qui le comprenait, Zatz et Vidigal, et qui a fait les premiers pas pour comprendre pourquoi certaines personnes sont naturellement résistantes à l'infection par le SARS-CoV-2 alors que d'autres non.
Les chercheurs ont analysé le matériel génétique de 86 couples dits discordants, dans le sens où seul l'épouse ou le mari était infecté alors que tous deux étaient exposés au virus. Les résultats suggéraient alors que certaines variantes génétiques retrouvées plus fréquemment chez les sujets résilients étaient associées à une activation plus efficace des cellules de défense appelées cellules tueuses naturelles (NK).
Lorsque les NK sont correctement activés, ils sont capables de reconnaître et de détruire les cellules infectées, empêchant ainsi la maladie de se développer dans le corps. «Nous analysons les extrêmes, à la fois en termes de cas, légers, graves et mortels, ainsi que d'âge, en nous concentrant sur les super-âgés. Nous continuons à suivre ces patients et nous développons de nouveaux projets avec des centenaires", a rapporté Vidigal.
après contagion
Dans l'autre étude, les scientifiques ont examiné un cas de jumeaux monozygotes (identiques), alors âgés de 32 ans, qui souffraient simultanément de COVID-19 sévère. Ils ont été hospitalisés et ont reçu une assistance en oxygène malgré leur âge et leur bonne santé antérieure.
Par coïncidence, ils ont été admis directement aux soins intensifs et intubés le jour même. Cependant, l'un des frères a passé une autre semaine à l'hôpital, et seul ce jumeau avait un COVID de longue date, continuant de souffrir de fatigue et d'autres symptômes même sept mois après avoir été infecté.
Après avoir analysé les profils des cellules immunitaires des jumeaux et les réponses spécifiques au virus, ainsi que le séquençage de leurs exomes, les chercheurs notent que la progression clinique des frères et sœurs était différente malgré le partage des mêmes mutations génétiques potentiellement associées à un risque accru de développer un COVID-19 sévère, et que le post-COVID observé chez l'un d'entre eux indiquait une association entre le séjour à l'hôpital et l'apparition de symptômes à long terme du SARS-CoV-2.
« Des cas de sept paires de jumeaux adultes identiques décédés de la maladie à quelques jours d'intervalle avaient déjà été signalés au Brésil, attirant l'attention sur la composante génétique de la maladie. Lorsque nous avons découvert ces frères jumeaux qui souffraient de COVID-19 sévère en même temps et que nous ne l'avons découvert qu'à l'hôpital, nous avons voulu enquêter. Le fait qu'ils aient été simultanément infectés et aient développé la forme sévère de la maladie a renforcé l'hypothèse du facteur génétique », a déclaré Vidigal, premier auteur de l'article. Cette étude a également été soutenue par la FAPESP.
« Dans des études comme celles-ci, le travail d'équipe est extrêmement important, car elles impliquent la génomique, l'immunologie et l'évaluation clinique, entre autres disciplines. Lorsque vous voulez répondre à des questions complexes, vous devez savoir comment concevoir l'expérience et identifier les patients qui peuvent le mieux vous aider à trouver les réponses, et ce n'est pas facile », a conclu Katz.
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